فرضیه کاهش سروتونین درباره افسردگی درست نیست

این روزها در حال نوشتن پروتکل طرحواره درمانی برای افسردگی اساسی و افسردگی مزمن هستم. همانطور که همه روان‌شناس‌ها و روان‌پزشک‌ها می‌دانند در افسردگی سطح سروتونین که یک انتقال دهنده‌ی عصبی است کاهش پیدا می‌کند و داروهای ضد افسردگی و حتی رواندرمانی باعث افزایش سروتونین و در نتیجه بهبود افسردگی می‌شود.

فرضیه کاهش سروتونین و داروی فلوکستین آن‌قدر در علت‌شناسی افسردگی معروف هستند که حتی مردم هم به خوبی از آن آگاهی دارند و گاهی به تجویز خودشان از این دارو استفاده می‌کنند.

در حین نوشتن پروتکل طرحواره درمانی برای افسردگی، مطالعات جدید درباره افسردگی را نیز مطالعه می‌کردم. در بین مقاله‌های منتشر شده یکی از آن‌ها، توجهم را به خودش جلب کرد:

The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence

شما می‌توانید این مقاله را که نادرستی فرضیه کاهش سروتونین را نشان داده است از باکس زیر دانلود کنید:

این مقاله مطرح کرده بود که فرضیه کاهش سروتونین و به طور کلی نظریه عدم تعادل شیمیایی غلط است: نظریه عدم تعادل شیمیایی افسردگی مرده است. فرضیه کاهش سروتونین چیزی است که از دوره کارشناسی با آن آشنا شده‌ایم و همیشه تفکرمان درباره افسردگی همین بوده است. اما اکنون به لطف پژوهش‌ها اوضاع تغییر کرده است. بیایید مرگ فرضیه کاهش سروتونین را تشیع جنازه کنیم.

اخیرا، مونکریف و همکارانش مروری بر شواهد مربوط به فرضیه کاهش سروتونین افسردگی منتشر کردند و به این نتیجه رسیدند که «هیچ مدرک ثابتی مبنی بر وجود ارتباط بین سروتونین و افسردگی» وجود ندارد». یافته‌های این پژوهش در بیستم جولای ۲۰۲۲ در ژورنال Molecular Psychiatry  منتشر شده است.

دنیای روان‌پزشکی و روانشناسی با نتایج این مطالعه دچار شوک شد. این مقاله تأیید می‌کند هیچ مدرکی برای حمایت از این ایده وجود ندارد که افسردگی ناشی از اختلال در سیستم سروتونین مغز است.

تقریبا به مدت بیشتر از ۵۰ سال است که در تمامی کتاب‌ها و منابع معتبر روانپزشکی و روانشناسی، مطرح شده است که در افسردگی، سروتونین کاهش پیدا می‌کند.

فرضیه سروتونین نسخه‌ای از “فرضیه افسردگی مونوآمین” است. مونوآمین‌ها گروهی از مواد شیمیایی هستند که به عنوان انتقال دهنده‌های عصبی در مغز عمل می‌کنند و شامل سروتونین، دوپامین و نوراپی‌نفرین هستند. در اوایل دهه 1950، روانپزشکان بر اساس این کشف که برخی داروها برای درمان افسردگی موثر هستند و به نظر می‌رسید همه آنها با افزایش سطح مونوآمین‌ها در مغز کار می‌کنند فکر می‌کردند که این مواد شیمیایی ممکن است برای تنظیم خلق مهم باشند. سرنخ‌های دیگری نیز وجود داشت، برخی داروهایی که سطح مونوآمین‌ها را کاهش می‌دادند باعث افسردگی می‌شدند.

برای مدتی به نظر می‌رسید که یک توضیح بیولوژیکی برای افسردگی وجود دارد. با این حال، طولی نکشید که محققان شکاف‌هایی را در این نظریه دیدند. بیشتر داروهای ضد افسردگی هفته‌ها طول می‌کشد تا عمل کنند، حتی اگر آنها سطح مونوآمین مغز را تنها چند ساعت پس از مصرف افزایش دهند. علاوه بر این، حتی با وجود یافته‌های مثبت گاه به گاه، مطالعاتی که در مورد اینکه چگونه سطوح مونوآمین‌ها در مغز با علائم افسردگی مرتبط است، بی‌نتیجه بودند (قبل از تصویربرداری عصبی مدرن، انجام این مطالعات بسیار دشوار بود).

نظریه «عدم تعادل شیمیایی» و «فرضیه کاهش سروتونین» چگونه آغاز شد؟

دو داروی ضد افسردگی اولیه که هر دو در دهه 1950 کشف شدند، به عنوان عوارض جانبی عملکردهای مورد انتظارشان، اثرات مثبتی بر خلق داشتند. ایپرونیازید به عنوان درمانی برای سل و ایمی‌پرامین به عنوان آنتی هیستامین ساخته شد.

اکنون می‌دانیم که ایپرونیازید یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز است – آنزیم تجزیه‌ کننده‌ی سروتونین و مواد شیمیایی مشابه مغز را متوقف می‌کند. اما زمانی که اثرات ضد افسردگی آن برای اولین بار در سال 1952 مشاهده شد، این را نمی‌دانستیم.

ایمی پرامین یک داروی ضد افسردگی سه‌حلقه‌ای است و در میان اثرات دیگر، مانع بازجذب سروتونین می‌شود و از این رو به سروتونین اجازه می‌دهد به مقدار بیشتری در مغز باقی بماند.

به دلیل اثرات این دارو در درمان افسردگی یک فرضیه ساده مطرح شد:

اما مرگ تئوری عدم تعادل شیمیایی و فرضیه کاهش سروتونین هیچ تاثیری بر موثر بودن داروهای ضد افسردگی که بر سیستم سروتونین اثر می‌گذارند ندارد. این داروها با این فرض ایجاد نشده‌اند. در واقع کاملاً برعکس است – نظریه عدم تعادل شیمیایی مبتنی بر درک جدید از نحوه عملکرد داروهای ضد افسردگی بود.

پژوهشگران، پژوهش‌هایی را برای بررسی فرضیه کاهش سروتونین در بیماران مبتلا به افسردگی انجام دادند و نشان دادند که سروتونین و متابولیزها و پیش‌سازهای آن در خون، مایع مغزی نخاعی و غیره کمتر است.

اما این مطالعات به لحاظ علمی یک مشکل عمده داشتند و آن هم این بود که نتایج آن‌ها تکرار نمی‌شد. مطالعات از نمونه‌های کوچک استفاده کرده بودند و نتایج‌شان را به صورت انتخابی گزارش می‌کردند و اگر در حمایت از این فرضیه شکست می‌خوردند اصلاً گزارش نمی‌شدند. به عبارت دیگر یافته‌های آنها پایایی نداشت و سپس مطالعات بزرگتر و فراتحلیل‌ها نشان دادند که با توجه به یافته‌های موجود، فرضیه کاهش سروتونین از حمایت کافی برخوردار نیست.

در این بین، شرکت‌های داروسازی خط‌مشی مشخصی را برای اطلاع‌رسانی اثربخشی داروهای خود مشاهده کردند. افسردگی ناشی از یک “عدم تعادل شیمیایی” است که می‌تواند با داروهای ضد افسردگی اصلاح شود.

این همزمان با توسعه دسته جدیدی از داروهای ضد افسردگی، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)  بود که، همانطور که از نامشان پیداست، در هدف قرار دادن بازجذب سروتونین به عنوان مکانیسم اثرشان، انتخابی‌تر از داروهای ضد افسردگی سه‌حلقه‌ای بودند.

این داروها – که در آن زمان با نام‌های پروزاک، زولافت و سیپرامیل شناخته می‌شدند – به فیلم‌های پرفروش تبدیل شدند و امروزه به طور گسترده مورد استفاده قرار می‌گیرند.

تعداد کمی از روانپزشکان با درک تفاوت‌های ظریف عملکرد مغز، نظریه عدم تعادل شیمیایی را باور داشتند. نحوه عملکرد SSRIها با آنچه آن‌ها مشاهده می‌کردند مطابقت نداشت. عملکرد سروتونین ساعت‌ها پس از مصرف دارو تغییر می‌کرد، اما افسردگی تا حدود چهار هفته بعد هیچ بهبودی نشان نمی‌دهد.

بنابراین باید این سؤال را بپرسیم که آیا داروهای ضد افسردگی مؤثرند؟

به طور قطع فرضیه عدم تعادل شیمیایی مغز و فرضیه کاهش سروتونین نادرست است. اما کنار گذاشتن داروهای ضد افسردگی اشتباه است. پزشکی همیشه شاهد این ماجرا بوده است. داروهای بسیاری در پزشکی وجود دارد که قبل از اینکه پژوهش‌ها نحوه عملکرد آن‌ها را نشان دهند برای درمان بیماری‌ها به صورت مؤثری استفاده می‌شده است مانند آسپرین، مورفین و پنی‌سیلین.

این داروها اثربخش بوده‌اند و پژوهشگران به این فکر افتاده‌اند که نحوه عملکرد آن‌ها را کشف کنند. و دانش به دست آمده از این پژوهش‌ها درمان‌های جدیدی را ایجاد کرده است.

شواهد زیادی وجود دارد که نشان می‌دهد داروهای ضد افسردگی اثربخشی بالایی دارند.

اگر افسردگی نتیجه عدم تعادل شیمیایی نیست و فرضیه کاهش سروتونین درست نیست پس داروهای ضد افسردگی چگونه کار می‌کنند؟

در واقع ما هنوز نمی‌دانیم که داروهای ضد افسردگی چگونه و چرا در درمان افسردگی مؤثرند. مغز یک اندام فوق‌العاده پیچیده است. ما هنوز نمی‌دانیم بیهوشی عمومی بدن چه عملکردی دارد. اما هیچ کسی قبل از عمل جراحی از بیهوش شدن امتناع نمی‌کند.

به همین منوال، هنگامی که می‌خواهیم از داروهای ضد افسردگی استفاده کنیم اینکه از نحوه اثرمندی آن‌ها اطلاع نداریم نباید مانع استفاده شود.

ما اکنون می‌توانیم اجازه دهیم فرضیه عدم تعادل شیمیایی مغز و فرضیه کاهش سروتونین در افسردگی، در بستر احتضار باشد و همچنان به تلاش برای کشف ماهیت افسردگی ادامه دهیم و در همان حال به جستجوی بهترین داروها برای آن باشیم.

رعایت رژیم غذایی، ورزش، خواب و رواندرمانی برای درمان افسردگی مؤثر هستند. تلاش برای کشف داروهای بهتر نیز باید ادامه‌دار باشد.